酶，是生命不可缺少的核心物質(zhì)。基因編輯、干細胞技術(shù)、靶向藥物……生命科學(xué)中的諸多關(guān)鍵技術(shù)和產(chǎn)品制造，都離不開(kāi)酶。隨著(zhù)現代生物技術(shù)的快速發(fā)展，科學(xué)家們對酶的理解更深入，利用酶、改造酶，這種“綠色制造”，不僅能改善人類(lèi)的生活，也開(kāi)啟了設計生命的大門(mén)。
人們對酶的認識，或許可以從酒開(kāi)始講起。有一種觀(guān)點(diǎn)認為酒是這樣起源的：古代勞動(dòng)人民有了富余的糧食后，將它們存在空的桑樹(shù)洞里。時(shí)間久了，糧食就變成了一種具有香味的液體。后來(lái)，這種無(wú)意的發(fā)現就變成了有意識的行為，釀酒由此而生。但那時(shí)的人們并不清楚，釀酒的過(guò)程就是人類(lèi)最早利用酶的開(kāi)端——糧食中的糖類(lèi)之所以能夠變?yōu)榫凭褪敲冈谄鹱饔谩?/span>
今天，我們已經(jīng)知道，酶，是一類(lèi)由細胞產(chǎn)生的生物大分子催化劑。對現代工業(yè)而言，酶，也是綠色生物制造的核心“芯片”。由于酶具有高催化效率、高度的專(zhuān)一性、作用條件溫和、可生物降解等優(yōu)點(diǎn)，在工業(yè)制造中可減少原料和能源的消耗，具有綠色制造和可持續發(fā)展的典型特征。例如，藥廠(chǎng)用特定的合成酶來(lái)合成抗生素；纖維素被纖維素酶分解后進(jìn)行發(fā)酵生產(chǎn)生物燃料。在科學(xué)研究中，基因操作的“分子剪刀”“縫合器”與“精準編輯器”本質(zhì)都是酶；這樣的例子舉不勝舉。
2021年中國重組胰蛋白酶市場(chǎng)銷(xiāo)售收入達到了6.51百萬(wàn)美元，預計2028年可以達到11.37百萬(wàn)美元，2022-2028期間年復合增長(cháng)率(CAGR)為8.22%。
*數據來(lái)源：恒州誠思
從以上數據可以看到，胰酶這個(gè)市場(chǎng)并不算很大，但其仍然是制藥行業(yè)中不可或缺的輔助用酶之一。
01 胰蛋白酶和重組胰蛋白酶的區別
胰蛋白酶大致可以分為兩種，一種是傳統使用的動(dòng)物源性的胰蛋白酶，主要提取自牛或豬的胰腺組織，其缺點(diǎn)是可能會(huì )帶來(lái)病毒污染的風(fēng)險；另一種則是非動(dòng)物源性胰酶，即利用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的重組胰蛋白酶。
胰蛋白酶
早期的胰蛋白酶在生物制藥的主要應用是胰島素的生產(chǎn)，不過(guò)很快也在其他領(lǐng)域發(fā)光發(fā)熱。動(dòng)物源的胰蛋白酶具有極大的潛在風(fēng)險，其自身可能攜帶大量可感染人的病毒，例如：瘋牛病的牛帶有的BSE病毒，豬的口蹄疫病毒，可在人和動(dòng)物之間傳播的禽類(lèi)的流感病毒等。
重組胰蛋白酶
重組胰蛋白酶是一種使用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的酶。它是胰蛋白酶的一種形式，是在實(shí)驗室中合成的，而不是從動(dòng)物來(lái)源（例如豬或牛的胰腺）中提取的。
重組胰蛋白酶具有許多潛在用途，包括用于生產(chǎn)藥品、用作研究工具以及生物技術(shù)應用，例如蛋白類(lèi)藥物的生產(chǎn)、細胞的分離、疫苗生產(chǎn)以及用于細胞分析的組織樣本的制備， 同時(shí)解決了傳統使用的豬或牛胰蛋白酶可能帶來(lái)病毒污染的風(fēng)險。我國2020版藥典第一次收錄了無(wú)動(dòng)物源性重組胰蛋白酶的質(zhì)量標準。總體而言，重組胰蛋白酶在生物藥及科研領(lǐng)域是不可缺少的工具酶。
02 重組胰蛋白酶的應用
在醫藥開(kāi)發(fā)、生化研究領(lǐng)域中的應用
在生化研究方面，重組胰蛋白酶可分析蛋白質(zhì)結構、氨基酸序列；
在醫藥領(lǐng)域，由于重組胰蛋白酶會(huì )選擇性水解賴(lài)氨酸、精氨酸肽鏈，因此可用于治療各種炎癥、潰瘍、癬疥、水腫、血腫等疾病，并能夠促進(jìn)抗生素等藥物向病灶滲透。重組胰蛋白酶制劑主要是注射用胰蛋白酶，可用于外科炎癥、肺氣腫、支氣管炎、創(chuàng )傷性損傷、毒蛇咬傷等治療領(lǐng)域。
在疫苗生產(chǎn)中的應用
疫苗是目前預防疾病發(fā)生和傳播最為有效的方式，主流生產(chǎn)疫苗的主要方法有：雞胚培養系統和動(dòng)物細胞培養系統。
目前使用最為廣泛的是動(dòng)物細胞培養系統，動(dòng)物細胞在適宜環(huán)境下能夠迅速增殖，并且由于其與人體組織細胞極為相似，故而其生產(chǎn)的疫苗具有很高的免疫原性。傳統的雞胚培養疫苗系統則存在許多不足之處，比如培養的病毒容易發(fā)生變異;與人群流行病毒株存在差異導致疫苗效果不佳或無(wú)預防效果;病毒大范圍傳播時(shí)健康雞胚供應受限致使短時(shí)間內無(wú)法滿(mǎn)足對疫苗的需求。
1、用于疫苗生產(chǎn)中細胞培養時(shí)的細胞解離
貼壁依賴(lài)型動(dòng)物細胞在培養時(shí)都是貼附于固相表面進(jìn)行生長(cháng)，一般貼附于培養器皿表面或微載體，我們稱(chēng)之為貼壁培養。在細胞培養的過(guò)程中，需要使用細胞消化液對貼壁細胞進(jìn)行處理，使之成為單個(gè)細胞并且不對其造成損傷，其中酶類(lèi)細胞消化液主要成分為蛋白水解酶和緩沖保護溶液。
當前市場(chǎng)上所售以重組胰蛋白酶消化液為主，重組胰蛋白酶能夠水解細胞間的沾粘蛋白，釋放出單個(gè)獨立細胞，并且很好的保持細胞的完整性和細胞活性。
2、用于疫苗生產(chǎn)中裂解病毒
以細胞培養系統培養的流感病毒血凝素HA為例：流感病毒血凝素HA被宿主蛋白酶裂解為成熟的HA1和HA2后才能夠介導病毒囊膜與靶細胞融合，開(kāi)始病毒生命周期，因此HA的裂解成為病毒感染細胞的首要因素，因此可以采用外加重組胰蛋白酶的方式進(jìn)行裂解，以進(jìn)行病毒疫苗的生產(chǎn)，其可有效的提高病毒產(chǎn)量，從而進(jìn)行大規模的生產(chǎn)并簡(jiǎn)化相關(guān)生產(chǎn)工藝。
3、用于消除疫苗生產(chǎn)過(guò)程中可能造成的生物危害
當前基因工程疫苗是國際社會(huì )生物安全管理的一個(gè)集中點(diǎn)，在基因工程疫苗的研制過(guò)程中，經(jīng)過(guò)基因重組而攜帶外源基因的生物體一旦逃逸到環(huán)境中，經(jīng)過(guò)基因整合后，可能會(huì )引起生態(tài)系統的結構發(fā)生改變，打破其在長(cháng)期進(jìn)化過(guò)程中所形成的生態(tài)平衡，威脅自然界中的生物，有些病毒具有導致靶組織損傷的基因，可能使原本無(wú)害的微生物變得極其危險。
冀百康 ● 重組胰蛋白酶
冀百康的重組胰蛋白酶是從重組畢赤酵母中分離純化得到的，屬于生物化學(xué)級別的基因工程酶，不含 DFP、PMSF 和 TLCK 等酶抑制劑，具有與天然胰蛋白酶相同的活性和特異性。其活性受絲氨酸蛋白酶抑制劑如 PMSF 和 TLCK 等、金屬離子螯合劑如 EDTA 等的抑制。
本品分為：藥典級、細胞培養級、1:250 三種類(lèi)型。
*注：以上產(chǎn)品僅用于科研生產(chǎn)，不得用于臨床和人體；產(chǎn)品檢測結果以質(zhì)量檢測報告準，可按客戶(hù)要求定制。
產(chǎn)品優(yōu)勢：
● 無(wú)動(dòng)物源性、無(wú)動(dòng)物病毒、無(wú)致病物質(zhì)、無(wú)外源因子污染，安全性高
● 不含雜酶，宿主蛋白和宿主細胞DNA殘留量符合藥典標準
● 符合中國藥典 2020 版和 USP43 的標準
● 生產(chǎn)設備和生產(chǎn)環(huán)境符合相關(guān)法規要求，生產(chǎn)過(guò)程完全符合GMP指導原則
● 批量生產(chǎn)，可以保證穩定連續的批次生產(chǎn)，產(chǎn)品批次間無(wú)差異，質(zhì)量穩定
由于胰蛋白酶主要是在滅活疫苗中使用，加上目前大多企業(yè)使用動(dòng)物源性胰蛋白酶主要來(lái)自進(jìn)口，那么在供應鏈國產(chǎn)化的呼聲中，國產(chǎn)替代更突顯其高品質(zhì)成本低的優(yōu)勢。
從基因到蛋白質(zhì)，再到細胞，最終組合形成生物體——生命的設計之路還很遙遠，而酶學(xué)研究的工作冀百康一直在路上。
*參考文獻：
[1]lsen JV, Ong SE & Mann M. Trypsin cleaves exclusively C-terminalto arginine and lysine residues [J], Mol Cel Proteomics, 2004,3(6):608-614.[2]Marcus-Sekura C，RichardsonJC，HarstonRK，etal. Evaluation of the human host range of bovine and porcine virusesthat may contaminate bovine serum and porcine trypsin used in themanufacture of biological products［J］.Biologicals，2011，39（6）：359-369.
[3]《中國藥典》2020年版,<3603> 重組胰蛋白酶
[4]光明日報 《酶，是生命不可缺少的核心物質(zhì)》2021-11-18
[5]《關(guān)于重組胰蛋白酶在細胞培養中的使用優(yōu)點(diǎn)》2021-04-07
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